Le patologie degli organuli cellulari e la fase di Elaborate

Dopo il lavoro fatto nelle ultime lezioni, i ragazzi dovrebbero ormai possedere una solida comprensione dei concetti che hanno esplorato e studiato. Siamo quindi arrivati alla quarta fase del learning cycle delle 5E, ossia alla fase di Elaborate.

Questa è la fase che fornisce agli studenti la possibilità di approfondire e rinforzare la comprensione di ciò che hanno appreso, applicandolo in situazioni nuove, possibilmente in scenari di vita reale. In pratica, si fornisce un’ulteriore occasione di riflessione attraverso domande, la cui risposta necessita l’applicazione delle conoscenze acquisite e l’uso rigoroso del lessico scientifico.

Decido, quindi, di  mettere alla prova la comprensione dei miei studenti circa l’importanza della presenza e del corretto funzionamento dei singoli organuli cellulari e propongo una scheda con alcuni disegni di cellule animali a cui mancano delle strutture. In ciascuna immagine i ragazzi devono identificare la struttura mancante e spiegare perché quella cellula non può funzionare correttamente.

Basterà? Penso di no. È ancora tutto “libresco”, troppo astratto, lontano dal loro mondo e dalla vita reale.

Vorrei riuscire a trovare un modo per farli realmente riflettere sulla funzione di ciascun organello, associare quella funzione con qualcosa che è loro familiare o può interessarli.

Ci sono molte malattie che sono causate dal malfunzionamento di specifici organuli cellulari. Solitamente gli studenti sono spaventati dalle malattie, ma  al contempo ne sono affascinati per cui proverò a utilizzare queste malattie per la penultima fase del learning cycle.

Avete appena riflettuto su cosa succederebbe ad una cellula se una sua struttura mancasse o non funzionasse correttamente, ma avete idea di cosa potrebbe accadere realmente ad una persona se uno o più organuli cellulari non funzionassero correttamente?

Dopo aver discusso le risposte chiedo: conoscete la storia di Lorenzo Odone?

Leggiamo insieme un articolo tratto dal Corriere della sera del 2008  che parla della storia di Lorenzo Odone un ragazzo italo-americano affetto da adrenoleucodistrofia (ALD) una malattia fino ad allora ad esito sempre mortale, causata da un accumulo incontrollato di acidi grassi a catena molto lunga che distrugge la guaina mielinica che protegge i nervi, colpendo sia le funzioni motorie che psichiche.

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Fonte immagine: http://midollospezzato.altervista.org/blog/wp-content/uploads/2013/03/schwann_myelin_cell.jpg 

Nonostante il verdetto senza speranza dei medici, i suoi genitori, Augusto e Michaela Odone,  riuscirono a sollecitare le ricerche fino a far scoprire una cura a base di olio di oliva e di colza, battezzata “olio di Lorenzo”, che è stata in grado di rallentare il decorso della malattia consentendogli di vivere fino a 30 anni.

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Fonte immagine: http://www.repubblica.it/2008/05/sezioni/persone/lorenzo-odone/lorenzo-odone/este_31123710_37200.jpg

Mostro quindi alcune scene del film, tra cui quella in cui i genitori di Lorenzo sono a colloquio con il  professor Nicolais (neurologo esperto di leucodistrofie dell’istituto di malattie pediatriche di Washington) che spiega loro l’origine genetica della malattia che è trasmessa per via materna, in quanto il difetto ALD  è legato al cromosoma X.

Spiego che l’adrenoleucodistrofia è una malattia ereditaria rara (incidenza alla nascita di 1/20.000, maschi e femmine) collegata al cromosoma X che colpisce in modo più grave i maschi emizigoti (in quanto hanno un solo cromosoma X) e in forma meno grave il 60% delle femmine eterozigoti. La malattia provoca un indebolimento della capacità di degradare gli acidi grassi a catena molto lunga che  si accumulano nei tessuti danneggiando la mielina a causa di un effetto tossico diretto.

Sulla base di quanto avete imparato sulla struttura e le funzioni degli organuli cellulari, a quale organulo cellulare può essere associata questa malattia?

Qual è la funzione normale di questo organulo?

Come si possono spiegare i sintomi della malattia?

La risposta a questa domanda non è per nulla semplice per i ragazzi. Studiare struttura e funzioni degli organuli non significa comprenderne realmente tutte le implicazioni. Le risposte sono quindi molto varie. Alcuni ragazzi ipotizzano che si tratti di enzimi lisosomiali non funzionanti, ma qualcuno riesce a ipotizzare che potrebbe trattarsi dei perossisomi anche se non sanno spiegare esattamente cosa succede.

Dopo aver discusso le risposte dei ragazzi spiego che l’adrenoleucodistrofia è una malattia genetica rara dei perossisomi.

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Fonte immagine: http://media-1.web.britannica.com/eb-media/02/114902-004-3D619106.jpg

La malattia è dovuta ad una mutazione di un gene, chiamato ABCD1 (ATP Binding Cassette Transporter subfamily D member 1 gene), che codifica per una proteina proteina transmembrana dei perossisomi, detta ALDP, che interviene nel trasporto degli acidi grassi a catena molto lunga dal citosol ai perossisomi. La malattia è caratterizzata da un abnorme accumulo a livello del plasma, del surrene, delle gonadi e del sistema nervoso, di acidi grassi a catena molto lunga (very long chain fatty acids: VLCFA), dovuto ad un difetto delle reazioni di degradazione degli acidi grassi (beta ossidazione) nei perossisomi.

Il mancato funzionamento della proteina comporta l’accumulo degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) che, a sua volta, determina la progressiva degenerazione della mielina, tessuto grasso complesso del tessuto neuronale che ricopre molti nervi del sistema nervoso centrale e periferico. Senza la mielina, i nervi non riescono a condurre l’impulso nervoso e all’aumentare della distruzione della mielina corrisponde una progressiva disabilità.

Per rinforzare la riflessione, propongo l’analisi in coppie di altri quattro casi (fittizi) di malattie legate agli organuli. La consegna è quella di leggere i casi di studio, cercare di identificare a quale struttura cellulare è legata la malattia specificandone anche la corretta funzione.

Malattia di Niemann-Pick

Al Pronto Soccorso dell’ospedale di Torino arriva una bambina di 4 anni molto malata. La bimba è molto più piccola dei bambini della sua età e anche il suo peso è decisamente inferiore alla media. La piccola ha una scarsa coordinazione muscolare e mostra segni di una generale degenerazione neurologica. Dopo averla visitata, i medici scoprono che il suo fegato e la sua milza sono notevolmente ingrossati. Nonostante nessuno dei genitori mostri alcun sintomo, dall’analisi della storia familiare emerge che, in realtà, anche due delle sorelle della madre non riuscivano a crescere e sono morte durante l’infanzia.  Le biopsie rivelano che le cellule di diversi organi, inclusi fegato, milza e polmoni, sembrano aver accumulato una quantità eccessiva di lipidi. Alla piccola viene diagnosticata la malattia di Niemann-Pick, una malattia ereditaria recessiva,  dovuta all’incapacità delle cellule di demolire i lipidi in eccesso.

La malattia Niemann Pick (“NPD” – Niemann Pick Disease) è in realtà un termine che identifica un gruppo di malattie ereditarie rare che interessano il metabolismo e che sono causate da mutazioni genetiche specifiche. La malattia è legata a un errore congenito del metabolismo (deficit di sfingomielinasi) in seguito al quale si accumulano nei lisosomi grandi quantità di sfingomielina (molecola lipidica che entra nella costituzione del sistema nervoso) e colesterolo. I primi segni della malattia, che nella forma più grave si manifestano già entro i primi 6 mesi di vita, sono un ritardo nell’accrescimento corporeo, la comparsa di un aumento di volume del fegato, della milza ed eventualmente anche delle linfoghiandole, un progressivo deterioramento del sistema nervoso, alterazioni dei polmoni e delle ossa, rivelabili con l’esame radiografico, dovute alla infiltrazione di cellule cariche di lipidi.

Malattia di Pompe

Pochi mesi dopo la nascita, il piccolo Alfredo manifesta cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza cardiorespiratoria e un’ipotonia grave ( tipo “bambola di pezza”). Si scopre tempestivamente che Alfredo è affetto da una rara malattia genetica chiamata  malattia di Pompe (o Glicogenosi di tipo II), causata da un deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA), responsabile della degradazione del glicogeno, per cui il glicogeno, la riserva energetica di muscoli e fegato, non viene smaltito e si verifica un suo accumulo eccessivo nelle cellule del corpo, in particolare nei muscoli, e di conseguenza il loro progressivo indebolimento. Ad Alfredo viene prescritta una terapia a base di Myozyme, un sostituto dell’enzima mancante prodotto biotecnologicamente e somministrato per via endovenosa. Grazie ad una diagnosi precoce, la malattia ha rallentato il suo decorso e la cardiomiopatia si è notevolmente ridotta.

È  una malattia rara dei lisosomi (detta da accumulo lisosomiale) in cui un enzima che si trova normalmente nei lisosomi (l’alfa-glucosidasi acida, o GAA) che rompe il glicogeno in glucosio è assente o presente in quantità non adeguate. A causa del difetto dell’enzima, il glicogeno si accumula e danneggia cuore, muscoli di gambe e braccia e quelli della respirazione. L’incapacità del lisosoma di rompere macromolecole come il glicogeno causa, infatti, un accumulo di queste sostanze nel lisosoma che porta alla progressiva debolezza muscolare a causa della mancanza di monomeri disponibili per i mitocondri per la respirazione cellulare. È una malattia debilitante e spesso mortale.

Fibrosi cistica

Il dott. Rossi sta esaminando un bimbo di sei mesi appena ricoverato in ospedale. I genitori hanno portato il piccolo al Pronto Soccorso per via di una tosse cronica e per il fatto che qualche volta sembrava quasi che “rantolasse” in un modo eccessivo per un bimbo con un semplice raffreddore. Il Dott. Rossi nota la presenza di cristalli di sale sulla pelle del bimbo e subito sospetta che si tratti di Fibrosi cistica una malattia genetica ereditaria rara in cui l’alterazione di una proteina comporta un’anomalia del trasporto di sali e determina la produzione di secrezioni “disidratate”: il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi.

La fibrosi cistica o mucoviscidosi è una malattia genetica autosomica recessiva, che colpisce 1 neonato su 2.500 – 2.700, causata da un difetto della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) (cromosoma 7) la cui funzione è di regolare gli scambi idroelettrolitici in quanto coinvolta nel trasporto di cloro e sodio, e di conseguenza acqua, attraverso la membrana cellulare. Ad essere colpiti dagli effetti della malattia sono principalmente l’apparato respiratorio, le vie aeree,  il pancreas,  il fegato, l’intestino e l’apparato riproduttivo, soprattutto nei maschi a causa dell’ostruzione dei dotti spermatici

Morbo di Luft

Un paziente di 30 anni lamenta debolezza generalizzata, sudorazione eccessiva, elevata assunzione di calorie non accompagnato da aumento di peso corporeo, febbre. Dall’anamnesi emerge che già all’età di sette anni soffriva di sudorazione eccessiva tanto da essere costretto a cambiarsi i vestiti fino a dieci volte al giorno. Per compensare la perdita di sudore beveva molti litri di acqua al giorno. Il suo apporto calorico giornaliero era di circa 3500 Calorie al giorno, pari al fabbisogno di un lavoratore che svolge mansioni pesanti, nonostante un peso di 40 Kg. Il suo medico sospetta si tratti della malattia di Luft, causata da un deficit del meccanismo che controlla l’utilizzazione dell’ossigeno per la produzione di energia.

Il  morbo di Luft, è una malattia rara causata da un deficit del meccanismo che controlla l’utilizzazione dell’ossigeno nei mitocondri. La malattia si presenta con debolezza generalizzata, eccessiva traspirazione, elevata assunzione di calorie senza aumento ponderale e da valori insolitamente elevati del metabolismo basale (ipermetabolismo), che misura l’efficienza dell’utilizzazione dell’ossigeno nei tessuti. Le malattie genetiche associate ad anomalie del DNA mitocondriale sono note come mitocondriopatie. L’incapacità dei mitocondri a produrre ATP in modo efficiente è dovuta a un gene mitocondriale difettoso per uno degli enzimi ATP sintetasi. In pratica i mitocondri producono calore invece che energia (disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa). I sintomi iniziano nel sistema nervoso centrale e sono progressivi.

E con questo abbiamo terminato lo studio della cellula. Il prossimo passo sarà verificare l’apprendimento (fase di Evaluate). Non vedo l’ora di capire se questo lavoro ha dato i suoi frutti!

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